手机棋牌欢乐升级:从「格列卫」看精准医疗,未来「药神」精准诊断广泛落地还要多久?

摘要

欢乐升级玩法详解攻略 www.mxewx.tw 致力从细胞和基因解决癌症的精准诊断,或许会是科技创新的下一个风口。

「格列卫」,电影《我不是药神》和现实中慢性白血病人苦苦寻求的「救命神药」。但在救命故事背后,却少有人知道这种被称为靶向药背后的原理。按照百度百科的解释,格列卫产生作用的原理是融合基因,使 BCR-ABL 蛋白得不到磷酸,不能活化,就发不出指令,细胞的增殖态势得到抑制。从细胞层面,控制住病情。

区别以前从器官、组织角度的诊疗方式,格列卫是通过从细胞、基因层面进行精准调整,起到治疗、控制病情的作用。事实上,除了格列卫,从细胞乃至基因层面「对症下药」的靶向药正在成为肿瘤、癌症病症的发展趋势,而这种通过精准到达具体细胞部位的诊治方式则被成为癌症精准诊断。

从更专业的角度来看,癌症精准诊断是通过整合各种参数,使新疾病分类法植根在内在的生物机制中,基于信息共享系统上的疾病知识?络及新分类?法来进行癌症诊治。由于效果良好,癌症精准医疗始一出现就展现出巨大的市场。以正版格列卫为例,仅在中国就有十多万人存在用药需求,虽然价格贵至数万,但在全世界仍然十分畅销以至衍生出仿制药。

癌症精准诊断的出现和发展是未来医学大趋势。发展至今,全世界市场上已有 200 余种靶向药。听起来数量不少,但由于靶向药只针对某一具体基因造成的病症有效,因此研发靶向药和完善精准医疗技术仍然有广阔前景和市场。

在庞大产业面前,掌握主动的不止是大的医疗研究机构或大型药商。随着人工智能、大数据科学的发展,传统医学的研发方式正亟待新技术的革新。在中国科学院北京基因组研究所副研究员栗世铀看来,未来 5-10 年,精准医疗将由 3.0 走到 5.0,从某个病症定向方案制定走向多组学全息肿瘤诊断,而科技在细胞类型、细胞群等几乎每个精准医疗研发的环节都有大量机会。

大型科技公司对医疗的重视似乎也证明了这点,海外的比尔?盖茨、扎克伯格等科技公司领导人在医疗行业分别押注了数亿美元,国内的马云更是将医疗视作十年后阿里巴巴的核心业务——「十年年后基于数据技术的健康和数字娱乐业务,我们称之为「Double H」产业」。那么前景光明的癌症精准诊断现在发展状况如何,存在哪些问题,对科技产业而言究竟存在哪些机遇呢?

8 月 4 日,极客公园联合阿里健康举办了「从癌症精准诊断看科技与医疗产业如何交汇?」的主题活动。在活动现场,栗世铀副研究员系统讲述了关于癌症精准诊断的发展历史和前景,并对科技行业、创业公司在「癌症精准诊断」领域存在的机会做了详细阐述。

以下为栗世铀演讲和问答内容,经极客公园整理:

今天的话题是「癌症精准诊断未来发展趋势」,首先会介绍癌症精准诊断发展路径,从 1.0 到 5.0 版精准诊断的内容?;峋咛褰樯芪颐窍衷谡诹俅财占爸械陌┲⒕颊锒?3.0 的内容,和正在研发的 4.0 的内容,以及预测一下未来 5-10 年,在这个领域里,癌症精准诊断有哪些发展趋势?;岣莘⒄骨魇朴氪蠹乙黄鹛致垡幌?,这个领域的创新型企业的研发方向和发展机会。最后会展望一下患者在未来能够体验到的新科技带来的癌症诊疗上的改善。

从 1.0 到 5.0,癌症分类和精准诊断的发展

我们先介绍一下癌症的分类和精准诊断的发展路径。从 1.0 版本到 5.0 版本,癌症诊断技术迭代非???,1.0 版诊断是基于肿瘤部位区分,如肺癌、肝癌。鉴别区分癌细胞和正常细胞。2.0 版加入了组织形态学分型,如鳞癌、腺癌。3.0 版加入了分子分型,如 EGFR 突变,cMet、BRAF、KRAS 突变。4.0 版加入了免疫评估,如 PD-1、PD-L1 表达,微卫星不稳定性(MSI high)和错配修复缺陷检测(dMMR)等。5.0 版需要多组学同时参与诊断。后面我会详细介绍。目前正在临床普及中 3.0 版,它有非常现实的意义,能直接指导靶向药物的使用。

3.0 版癌症精准诊断,引入了分子分型,通过分子标记物,将癌症病人分为不同的群体类型,帮助判断预后、转归、复发和指导靶向药物使用。

以非小细胞肺癌为例:在 2.0 的基础上,进一步将非小细胞肺癌分为不同基因突变类型,如 KRAS 突变型、EGFR 突变型、BRAF 突变型,检测患者是否有相应的突变,指导靶向药物使用和帮助判断患者预后。如有 EGFR 突变给与 TKI 抑制剂,易瑞沙、特罗凯、阿法替尼;有 BRAF 突变,给与维罗非尼等。

BRAF 突变的非小细胞肺癌在整个肺癌群体的发病率只有 7%,如果不进行基因分型检测,我们就直接使用 Vemurafenib 治疗的话,理论上最高的有效率也只有 7%,因为它是针对突变进行治疗的药物。药厂研发的话,如果不区别人群使用药物,药物的有效率只有 7% 的话,这个药物不会被批准上市。靶向药物的伴随诊断非常重要。

我们正在研发的 4.0 版,在 3.0 版的基础上,又加了免疫特性评估,指导肿瘤免疫药物使用。

PD-1 抑制剂肿瘤免疫药已经在美国上市,2014 年到现在,FDA 已经批准了 5 个,分别是施贵宝、默沙东罗、罗氏/基因泰克、阿斯利康、辉瑞/默克药厂。主要针对 2 个靶点,前面这 2 个药物是针对 PD-1,后面这 3 个药物针对 PD-L1。2018 年 6 月中国药监局也批准了中国市场上第一个施贵宝生产的 PD-1 抑制剂药物,最近默沙东的 PD-1 抗体药物也获得中国药监局的批准。

这类药物的原理是这样的,解决了两类细胞的相互关系。一个是肿瘤特异的 T 细胞,一个是肿瘤细胞。T 细胞表面表达两类蛋白:一类受到刺激后引起免疫反应;另一类受到刺激后抑制免疫反应,维持免疫系统平衡。肿瘤细胞表达 PD-L1,与 T 细胞表面抑制免疫反应的 PD-1 结合,抑制 T 细胞。PD-1 药物就是解除肿瘤免疫抑制,使 T 细胞持续杀伤肿瘤细胞。

PD- 1 抑制剂类药物,每年使用费用人民币是 60-90 万。另外 3 个针对 PD-L1 的抗体药物,年使用费用也将近 100 万,非常昂贵。

但是昂贵的药就一定有效吗?PD- 1 抑制剂只是针对其中一部分人群有效。它的痛点就在于获益人群非常低,多种实体瘤,平均下来反应率只有 30%-40%?;痪浠八?,有 60%-70% 的患者对这个药没有任何效果。而且有 4%-5% 的患者是有爆发式的增长,这个副作用是蛮强的。哪些患者会从这个药物中真正获益,谁才是受益人群?如中国最大的患病人群-肺癌和肝癌的人群,肺癌的反应率不超过 20%,肝癌不超过 16%。100 个人里面,只有 16 个人有效,谁会是这 16% 呢?这是我们亟待肿瘤精准诊断解决的问题,也是 4.0 版癌症精准诊断主要研究的问题。哪些患者会是 4% 使用之后爆发增长的人群,这个也是要筛查出来的,避免使用该药物。PD-1 抑制剂药物 2014 年上市到现在,也有将近 4 年的时间,有一些患者表现出持续有效反应,这是肿瘤免疫药物的优点。有些患者会持续有效 2 年、3 年、4 年,甚至超过 5 年。谁会是持续有效反应的受益者,这都是我们产业界和科学界亟待需要解决的问题,有强烈的临床需求和意义。

现在重点介绍一下 4.0 版,创新型企业未来的重点关注的领域:PD-1 抑制剂药物疗效相关因素。目前科学上发现,以下这些因素与药物反应密切相关:PD-1/PD-L1 的表达、错配修复缺陷(dMMR)和高度微卫星不稳定性(MSI-H)、浸润淋巴细胞 TIL 密度及部位、浸润细胞的细胞组成、TIL 激活状态 、 肿瘤突变负荷(TMB)/肿瘤新生抗原负荷(TNB)、免疫相关基因表达、肿瘤微环境抑制情况、肠道菌群多样性及种类与丰度、 HLA 多样性及突变等。

第一个要重点检测的:错配修复缺陷(dMMR)和高度微卫星不稳定性(MSI-H),与 PD-1 药物的反应率密切相关。蓝色的是有错配修复缺陷患者。有 dMMR/MSI-H 突变癌症患者,整体缓解率近 50%??梢钥吹秸飧隼断呔褪蔷弑复砼湫薷慈毕莺透叨任⑽佬遣晃榷ǖ幕颊叻从Ψ浅8?。如果没有修复缺陷,没有高度微卫星不稳定性,反应率就显著降低。但是有一个问题,只有 10%-20% 的肿瘤患者是有错配修复缺陷和高度微卫星不稳定性,反过来说有 80%-90% 的患者是不具备这个特性。那是不是这 80%-90% 的人就不能使用 PD-1 抑制剂药物呢?临床上不是这样的,有一些尽管没有错配修复缺陷,依然对这个药物有反应。同时 dMMR/MSI-H 突变癌症患者,整体缓解率也只有 50%。单一因素尚无法决定 PD-1 抗体药物使用的准确率。

一系列研究表明,其他一些因素也决定 PD-1 抑制剂药物是否有反应。其中肿瘤突变负荷(TMB),与免疫治疗响应正相关。肿瘤在进化的过程中,会不断产生突变。突变负荷比例越高,会对药物反应的可能性就越大。如图蓝色的是高肿瘤突变负荷,比低肿瘤突变负荷的患者生存期显著延长。一部分患者在 40 个月后稳定下来。持续有效至 80 个月?;虻耐槐淞坑胍┪镏瘟频姆从φ喙?,这也可以作为一个非常重要的药物使用标志物。

另外一个潜在因素:肿瘤新生抗原负荷。癌细胞不断扩增分裂,会产生很多新的突变。新的突变有一部分会形成新生抗原,新生抗原可以激活免疫系统。所以肿瘤新生抗原负荷越高,对这个药物的反应性就有可能越大。但是,有个概念非常重要,不是每一个突变都会具有免疫原性,绝大部分突变是不具备免疫原性,不能被免疫系统识别的。只有具有免疫原性的,能刺激机体免疫细胞产生应答的这种突变才会有价值。

下一个非常重要的相关因素,就是 PD-1/PD-L1,我刚才介绍药物作用机理。这个药物会阻断 PD-1/PD-L1,是一个抑制剂,是阻断 PD-1 和 PD-L1 相互作用。所以,如果在肿瘤中没有 PD-1 和 PD-L1 表达,没有靶点表达的话,这个药物不会有什么效果。在肿瘤活检或病理检测的时候,一定要测 PD-1 和 PD-L1 表达。但是也不够,因为各种原因,患者肿瘤中有 PD-1 和 PD-L1 表达或没有表达的,与药物有效与否的相关性并不好。所以,一个单因素很难成为 PD-1 抗体药物唯一的诊断标准。

另外比较有意思的事,我们治疗的时候,肠道菌群也参与到整个免疫调节过程当中。红线是服用了抗生素导致的肠道菌群紊乱的患者,我们看到菌群紊乱之后,对药物的反应很差。菌群跟药物的有效性,也发生着很密切的相关性。

另外有一个非常有意思的实验,就是把病人大便里面提出的菌群移植到老鼠肠道内(包括疾病缓解或未缓解患者的粪菌),再给老鼠 PD-1 药物,病人对 PD-1 抑制剂药物有反应的,把菌群移植放到老鼠身上之后,老鼠对 PD-1 药物也有反应。对药物没有反应的病人,粪菌移植到老鼠身上,老鼠对药物也没有反应,这是一个非常直接的证据,证明了肠道菌群与药物的有效性密切相关。并发现治疗中获益的患者体内普遍存在:Faecalibacterium 和 Clostridiales 细菌。也就是告诉我们,我们在使用 PD-1 抑制剂药物之前,要增加菌群检测。同时也提醒我们,病人治疗过程中,抗生素使用要高度注意,避免造成肠道菌群紊乱,同时要给与益生菌支持。

刚才讲了很多生物学的内容,我们在临床和创新企业做研发方向战略讨论时,一定要有数据支持和了解生物学原理,再去判断下一步的诊断和产品开发。

还有 HLA(人类淋巴细胞抗原)多样性,多样性高和多样性低,患者总体存活率显著区别。HLA 多样性高且突变多,与多样性低且突变少的患者的总体存活率显著差异。HLA 基因多样性影响免疫检查点抑制剂治疗效果。

刚才讲了很多,但还不止这些,还有很多因素,不是任何一个单因素就能准确预测 PD-1 抑制剂药物是否有效,或者持续有效,还有很多新的因素都需要不断考虑进去。多因素综合判读是未来非常重要的研发方向。

这其实也是群体医学到精准医学发展的一个必然。我们以前很粗犷,现在我们有手段和技术能力,去把人群细分,看到不同人群对不同药物的反应。

未来 5-10 年技术预测:精准诊断 5.0 要建立多组学全息诊疗方案

刚才讲到了肿瘤的背景和肿瘤癌症精准诊断 3.0,现在正在临床推广的,以及肿瘤癌症精准诊断 4.0(我们正在研发的)。未来 5-10 年,潜在的一些诊断技术,肿瘤癌症精准诊断 5.0 会是一个什么方向呢?

应该是一个多组学精准的综合诊断,我们姑且把它命名为 5.0 版,整个癌症诊断的技术迭代非???,有可能 3-5 年内就可以看到多组学全息肿瘤诊断的临床普及和推广。这个趋势也是符合精准医学发展路径的。精准医学是要整合各种参数,使新疾病分类法植根在内在的生物机制中,建立在信息共享系统上的疾病知识网络及新分类方法,整合难以用传统分子生物学术语描述的重要信息(如社会环境因素等等)。是构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类方法,是精准医学核心的部分。

为什么肿瘤诊断一定要走到 5.0 呢?是因为这个肿瘤自身的生物学特性。肿瘤是高度复杂的疾?。旱谝?,高度的异质性。第二,高度的肿瘤微环境抑制。我从生物学的角度先给大家解释一下,了解了肿瘤自身的生物学特性和进化特点,你再做产品研发时,才会有的放矢。

肿瘤具有高度空间异质性,从基因组学角度,这是科学院基因组所吴忠仪、吕雪梅教授团队做的非常有意义的一个研究工作。从肝癌患者的 1 个 3cm 的肿瘤组织,蜂巢式取样 300 个组织块进行 2000 X 基因组测序分析。直径 3cm 肿瘤携带了上亿个基因编码区突变。遗传多样性分布在 10 亿甚至更多的肿瘤细胞群体中。不同突变的肿瘤克隆,最小的有 100、200 个细胞,最多的有上亿个细胞。

高度时间异质性(基因组学)

100 名 NSCLC 非小细胞肺癌患者。不同疾病阶段,外显子深度测序结果显示:进化早期,基因突变/扩增发生在克隆水平,属于驱动基因,像 BRAF、KRAS、EGFR 基因,与 NSCLC 的形成有关。随着时间的延长到进化晚期,可以看到突变发生了显著的改变。75% 肿瘤出现了亚克隆水平各种变异,变异位于肿瘤不同区域。不是最早出现的那种变异了。

转录组层面又是不同的,5 个脑胶质瘤患者的总计 430 个肿瘤细胞进行单细胞测序。5 个患者的 mRNA 表达模式完全不同。即使同一个患者,他单细胞之间的差异性也非常大,高度的异质性。一个患者自身肿瘤的异质性很强,同时脑胶质瘤 5 个患者之间有着高度的异质性。

代谢组学,癌症的?存与代谢通路改变密切相关,可以看到由于代谢迁移,生存期完全不同。蛋白组学也显示不同的肿瘤,蛋白表达差异大,且与生存密切相关。

我们自己的数据,何有文教授我们团队自己的数据,测了 400 个脑胶质瘤患者的全基因组抗原表达,患者之间差异非常大,同样都是脑胶质瘤,抗原表达差异非常大。但是,也有一定的倾向性,有可能作为候选的高频免疫抗原。

这个结果也是发表在《自然》上的,可以看到原发和复发的脑肿瘤基因变异有很大不同。红色是原发的脑胶质瘤组织,把它取出来之后,进行测序的突变;蓝色的是这个病人过一段时间很快复发,复发之后再进行基因测序;黄色的是这两次测序共有的突变。原发的和复发的,大家可以看到,第一个患者只有 8% 的共有突变;第二个患者原发肿瘤和复发肿瘤突变只有 1% 是共有的。第三个是 1.5%。高度的异质性,就是在不同的时间点上,同样一个病人,疾病已经发生了天翻地覆的变化。

3.0 版的靶向药物,现在正在研发的和上市的有 200 多个。靶向药物只是针对一类特定的基因突变,它只是针对一类特定的肿瘤群体。

肿瘤细胞群体中,大家可以看到,存在着抗性突变的概率非常高。靶向药物只能杀灭其中一部分的克隆,很快就会耐药,这个过程是必然的,这个与我们临床观察到的是一致的,我们所有的靶向药物都会耐药。尽管我们的药物很贵,6 个月、8 个月、12 个月后,都会耐药,它只能控制其中一部分克隆。

而且还存在一个关键问题,吴仲义教授团队和吕雪梅教授团队根据数据分析,主要克隆被杀死和抑制之后,会助长抗性克隆的膨胀和发展,主要克隆在克隆竞争的过程中(肿瘤生长的环境很恶劣,克隆之间会发生生存竞争),主要克隆会抑制那些其它克隆的生长,当主要克隆被杀伤之后,其它克隆会无序成长,甚至发生爆炸式增长。在临床观察中有一部分患者,靶向药物耐药之后,肿瘤爆发式增长一致。

刚才看到所有的都是从生物学角度看肿瘤。肿瘤里面不光只有肿瘤细胞,还有免疫细胞,我们叫做肿瘤浸润的淋巴细胞。我们看看肿瘤浸润 T 细胞,这是很重要的一类细胞 T 细胞的异质性。在肿瘤发生早期,浸润的免疫细胞密度会比较大、数量比较多、成分也比较复杂;晚期浸润程度比较差。T 细胞是肿瘤免疫反应最主要的效应细胞,如果不能进入到实体瘤内部,疗效不会很好。

浸润的成分也是不一样的,因为 T 细胞有很多种不同的亚群,有正调控和负调控的。不同的亚群的数量上,人和人之间、不同肿瘤原发和复发、转移的都不一样。浸润的位置:在肿瘤外周比较多,在中间比较少。肿瘤进入快速生长的时候,肿瘤中间是低氧、供血不足的,免疫细胞会很快死掉,或者是处于一个非激活的状态。这是肿瘤浸润免疫 T 细胞在肿瘤中的异质性。

再来看一下胶质母细胞瘤的示意图,黄色代表肿瘤细胞,在很早期就已经发生了肿瘤细胞的转移。给我们一个提示,在精准诊断的时候,要观测不同的空间定位,很重要。以前我们太粗放了。CT 或者是其他影像学的帮助下,能看到都是大的克隆。但是对于少量细胞甚至单细胞,我们很难捕捉到。即使捕捉到,我们通过传统的方法,放疗的方法、手术的方法也没有办法根除,这些细胞很快就会快速增长起来。

刚才说了好多有挑战的事情,都是肿瘤在体内不断进化的过程中,形成了高度异质性,包括时间异质性、空间异质性。

下面讲讲微环境的抑制。肿瘤里面不光只有肿瘤细胞,里面的成分还是蛮复杂的。除了肿瘤细胞之外,还有浸润的淋巴细胞,还有基质细胞,还有这些细胞产生的大量细胞因子、趋化因子等,不断传递细胞和细胞之间的信息。

T 细胞为例,T 细胞表达了大量的调控因子,有激活和抑制的分子,我们刚才介绍的 PD-1/PD-L1 的药物就是其中一对分子?;褂泻芏?,这些都是它的调控因子。仅在 T 细胞里面就这么多,很复杂。

肿瘤微环境里,是高度免疫抑制的,也是高度复杂的。当肿瘤细胞死亡后,它会有大量的免疫抑制分子释放到微环境中。图里不同颜色代表不同的抑制性分子。举其中一个例子,COX-1/2 和 PGE2,一旦在肿瘤微环境里高表达,就会引起一系列细胞因子的产生,刺激肿瘤细胞快速增长。如果对 COX1/2 进行检测,如果高表达,会有相应的治疗办法。COX1/2 是有药物的,非特异性的 COX-1/2 可以用阿司匹林,特异性的 COX-2 可用西乐葆。

肿瘤微环境抑制进展有很多,就不细说了,刚才只是给大家看了一个示意图。

肿瘤生态环境形成全新的、复杂的机体组织。肿瘤具有独特的物质基础和细胞组成,它这里面细胞的成分非常复杂,有自己独特的结构组织,它是一个超级的生命体,具有遗传性、可变性。随着时间,不断的演进、变化,有强大的可塑性,当有外界药物选择性压力的情况下,有非常强大的可塑性。

针对这样一个超级组织,我们的 1.0-4.0 版本,精准诊断,有很多不足的地方。对实体瘤的内部,刚才提到了,那么多的细胞和细胞亚群的组成,它的比例是什么样的?它的功能状态是什么样的?空间结构?细胞和细胞亚群空间定位是什么样?我们截止到目前,我们所有的医院,不管是中国的医院,还是国外的,都是一样的,对它还知之甚少。我们的研究还局限在只是针对肿瘤细胞,还缺少对大量肿瘤细胞微环境内其他细胞群体、亚群、活性等,特别是空间位置关系的关注。

由于技术局限性,我们在做低纬度的观察。这个观察其实很模糊,看不清楚,是有技术限制的。假设这是一个肿瘤组织,我们可以很清晰的看到高纬度、多维度图谱的时候,可以很清晰的解析它的空间位置关系,它的组成成分,知己知彼,制定我们的治疗策略和作战方案,整个肿瘤治疗就与现在截然不同了。

要从多维度去观察肿瘤,分子、通路、蛋白、细胞、细胞间相互作用、位置关系、组织、组织微环境,多角度看肿瘤组织生态系统---从分子到表型。

刚才谈到的肿瘤特性,虽然很复杂,异质性非常高,肿瘤微环境高度抑制,客观上也提供一个机会,提供了创新型企业研发和发展的空间。在未来 5-10 年,在这个领域会有大量的新技术产生。如果这些新技术很好应用到肿瘤临床当中,就会带来企业发展的机会。

围绕着刚才提到肿瘤特性和治疗难点,能在低纬度进行细胞类型解析,细胞亚群分析,细胞和细胞克隆的鉴定,以及多组学对整个生态系统的分析。在高纬度上进行细胞和细胞克隆空间关系的图谱解析,还有肿瘤动态关系分析。如果能够提供这些分析的方法,我相信在未来的发展中都会有新的机会出来,有新的创新型公司产生。

对我们未来有帮助的,值得关注的几个技术方向。

1、单细胞多组学测序及分析技术(transcriptomic,genomic,epigenomic,proteomic)。

2、质谱流式及成像质谱技术(mass cytometry)??梢栽唤馕鱿赴占涔叵?,我们现在所有的检测都是提供组织之后,把它打碎掉进行测试,现在质谱系列技术可以原位解析。

3、多重原位分析(Multiplex in situ analysis)及其他空间计算技术?;嵋胍恍┘扑?,数学分析的技术,保证原位的信息可以分析。

4、细胞系谱测定(Cell lineage determination)。

5、AI 人工智能。

多组学肿瘤诊断时,大量数据需要阐释?;嵊谢蜃?、蛋白质组、表观组、暴露组等一系列的组群数据,包括成像出来的表型数据,需要人工智能、机器学习去帮助人类进行多组学数据的诊断和分析。这些领域在未来 5-10 年,相信都会有非常大的进步,绝不仅仅是测序。

基于整合的多组学精准癌症分析,会用到一系列的多组学技术支持,暴露组、基因组、转录组、表观组、微生物组、代谢组、临床信息,包括微生物学的信息,是一个多尺度、多组学的整合分析。未来成功的诊断公司,应该是一个整合的精准分析公司。

患者在未来能够体验到哪些改善呢?多技术整合分析,现在我们医院也在去中心化,在碎片化。但是带来很多不便,在未来患者一站式的监控肿瘤免疫微环境,系统进行多组学全息检测。一次提供样品,一站式的全部做掉。从 DNA、RNA、蛋白质、单细胞、多细胞,进行一站式的检测,达到全息多组学整合分析。等待时间不会太长,已经有公司在起步做了。

对病人也是全流程的管理,高度精准的全流程监控。从风险预警、肿瘤遗传检测,到早期肿瘤的筛查,到肿瘤的精准诊断,到用药指导、治疗指导,包括后面的疗效检测、复发检测,都是全流程的。

90% 以上肿瘤患者都是实体肿瘤,实体肿瘤还是比较难治的。我们希望所有的科学家和临床学家一起努力,能够做到将早期肿瘤治愈,中期控制复发,晚期能够延长生存期,提高生存质量,甚至有一部分晚期患者,能够持续生存下去,这也是我们的愿景。

未来不远,我们要有更强大的技术去支持。我们相信在针对肿瘤这种高度复杂的疾病,我们未来是可期的。谢谢大家!

现场问答

陈?。盒恍焕趵鲜实姆窒?,的确像栗老师所说,肿瘤的精准诊断到现在确实在经历着一个跨时代的发展,这个跨时代的发展,肯定会为我们未来肿瘤的预防、治疗,甚至康复都会产生一个巨大的影响。

那么,刚才我这边也收集到很多朋友线上线下关于这一块的疑问,有些问题其实非常有代表性,有些问题非常有思考性的深度,我在这里做了一个汇总,也跟大家进行一下分享,和栗老师进行一下交流,有几个问题想问一下栗老师。

第一,您刚才在幻灯片中也提到了,说肠道微生物,或者是肠道微生态,对人体不光是影响消化系统这么简单,也有很多关于脑肠轴或者是第二肠脑这些理论也已经出来了。

在肿瘤治疗这一块,肠道微生物是一个什么样的角色,是一个监测性的指标,还是说会做一个辅助治疗的靶点,还是怎么样?它可以从中发挥作用,想听一下您的建议。

栗世铀:陈琛提这个问题其实挺好的,我们现在的研究是基于相关性研究,我们发现 PD-1 抑制剂药物,我们叫检查点抑制剂,这个药物响应和肠道菌群密切相关。具体是如何通过菌群调节机体对 PD-1 产生反应,这个机理我们现在还不清楚,它是一个相关性的研究。其中特定的一部分菌群,比如这两个菌,在病人的肠道中如果存在,药物反应性会比较好。但是并不是所有的菌都是这样的,看红的这部分,这部分细菌在肠道中要是存在的话,病人对药物的相应不好。就是说菌群的种类和药物反应密切相关。

在用药时,对于这些有益的菌群要?;に?。同时,因为抗生素对肠道菌群有调整作用,所以抗生素的使用要高度小心,还是有一定的指导意义的。

陈?。豪趵鲜?,刚才您提到菌群分类应用,现在一般大众可以看到很多益生菌,或者一些乳酸菌这种,大家知道的这些菌群,这些菌群在不在您刚才说的蓝颜色里呢?现在有没有研究发现……

栗世铀:科学研究,比如这一个菌群是有益,我们就会通过各种渠道,或者通过病人自身的粪便,把这个有益的粪菌移植进病人肠道,灌肠等方式。刚才你提到的益生菌,会有一定的帮助。

陈?。赫馐且桓鑫侍?,就是关于肠道菌群的。

另外,也有很多朋友在问,刚才您提到了一个肿瘤的微生态、微环境概念,现在我们很多的药物要么是瞄准怎么杀伤肿瘤,怎么更精准,或者是增强我们的 T 细胞免疫细胞的功能。那么,有没有一些药物已经考虑到我怎么样来改善肿瘤的微生态,或者是抑制它的微生态环境,让肿瘤的生存环境更恶劣,这样肿瘤的生存、增值会下降?

栗世铀:我们提到的 PD-1 抑制剂药物,这个药解决的就是肿瘤微环境中的 T 细胞和肿瘤细胞的关系,调节它们的关系,使 T 细胞恢复活性,持续杀伤肿瘤。

还有 CTLA4 靶点的药物,也是调节 T 细胞的活性的,今天我们基于 T 细胞功能,已经上市了两类药物?;褂惺歉詹盘岬降陌⑺酒チ?,都会调节肿瘤微环境。另外像我们实验室团队也在做腺苷的调节剂,因为一旦肿瘤细胞被杀死之后,高浓度的腺苷对免疫细胞高度抑制,促进肿瘤细胞生长和增殖,这些微环境调节的靶点和药物都需要去关注。

肿瘤绝不是靶向药一种治疗可以解决的,需要高度关注肿瘤微环境的变化,要把免疫抑制解除掉,才可以保证免疫细胞持续的杀伤作用。

还有一个理念,这个也是我们团队何有文老师一直在推动的,就是靶向药和化疗药物的使用,一定要注意方法。要在适当的时间节点和剂量使用,围绕着肿瘤免疫的理念去使用现有的药物。

陈?。豪趵鲜?,刚才您讲的其实还有一个问题,想请教一下,无论是中途死亡,释放出来的因子,我们现在可不可能在医学方面,或者某些技术领域,通过一些指标来进行监测呢?当某些含量略高,或者有一个改变时,在治疗这方面需不需要进行一个调整(比如说某些肿瘤,或者某些靶向药)。

栗世铀:我们市场上能看到的 CFDA 批准的检测方式,主要是检测肿瘤突变。这个技术在不断的成熟过程中,会很快普及。预计在未来很短的时间,就会在肿瘤医院、三甲医院推广应用。当然还不够,刚才提到的问题不只是 DNA 的问题,还有大量的免疫抑制性因子被释放出来,这些也需要监测。检测免疫相关的因子和免疫细胞功能状态,这也是未来一个非常重要的点。

陈?。豪趵鲜?,关于 AI 这块,目前来说我们可以说进入到大数据时代,大家都在运用数据去治疗,或者说去看用户的一些行为。那么,在肿瘤这一块,大数据的应用在哪个方向?

栗世铀:中国医生比较辛苦,没有时间去学习如何分析组学原始数据。他要看实验室科学家给的结论或建议,你直接告诉他能不能用某种药物就好,这种方式医生的接受度会很高。给医院提供精准诊断的时候,都要给一个非常有价值、非常清晰的临床应用指导。

我们在有很多伙伴在做基因检测分析,他们会给医院提供这么厚或者更厚,或者一皮袋的检测报告,这个都不是很好的方式,要非常清晰,几句话,甚至一句话,非常清晰的告诉他要怎么做,要很直接很清晰的告诉他结论。AI 在这方面会有很大的应用场景。

陈?。豪趵鲜?,最后一个提问的问题,就是刚才提到了基因编辑技术,类似于 CRISP-Cas9 技术,他们现在肿瘤靶向药物,或者在前期筛查时,是不是已经开始在临床上应用了呢?

栗世铀:CRISP 技术在临床上还没有应用,但是临床科学研究是有的。针对基因工程改造的免疫细胞,2017 年 8 月份上市了第一个药物,诺华制药的 CAR-T,大家都知道,就是在 T 细胞上做基因工程改造后,再让他识别肿瘤细胞。这是一个很好的基因工程和细胞工程结合的范例,已经被批准了,中国也在做很多这方面的改造研究?;蚬こ痰姆椒ê芏?,不局限于 CRISP 技术?;蚬こ谈脑斓南赴野阉形┪锝屑喙?,这是很重要的研究方向。

药物形态从小分子,应该是 100 多年前的化学工业开始的时代,出现了工业化的小分子药物进入到临床;到 80 年代大分子药物,是蛋白质工程推动了抗体类药物发展。到 2017 年末,人类第一个基因工程改造细胞制剂上市,大家可以看到技术推动了新的药品形态不断出现。

嘉宾互动

陈?。盒恍焕趵鲜Φ姆窒?,相信大家跟我一样,听完老师的分享之后,获益匪浅,然后也有很多问题想请教一下栗老师。

下面,我们进入今天最后一个环节,也是一个非常重要的环节,就是嘉宾互动环节,大家有基因检测或者肿瘤相关的问题,都可以请教老师,老师会根据他的经验给大家做一些分享,现在有问题的同学可以举手。

<Q&A>

学员:栗老师刚刚讲到 5 代,您提到 10 年内会有比较大的突破,为什么有这样一个预期呢?技术在中间会有比较大的进步吗?

栗世铀:技术迭代非???。

学员:主要是哪些?

栗世铀:其实不只 5.0,我这里只是用比较方便理解的方式去说,会有 6.0、7.0,人类的认知会不断的发展。5-10 年的概念呢,只能预测这样,因为 10 年以后的,目前没有数据支持更远的预测。

说到 5-10 年这个领域,其实我们对肿瘤的认识,已经从很多年前比较粗犷的层面,到现在聚焦的两个方面。这两个方面突破了,肿瘤的诊治将会有本质性改变。大量研究未来都会围绕这两方面。

基于细胞功能改造,基于免疫微环境调节,可以聚焦在这些领域去做。5-10 年内,预期会有第二个、第三个、第四个类似于 PD-1 的免疫调节药物出现,包括联合应用。对于微环境的调节会有很长足的进步,我们会把实体肿瘤药物反应率 20%,扩大到 30%、40%,或者更高。这个是可以预期的,在 5-10 年内可以实现的。

技术手段,临床就是诊断+治疗。刚才说治疗都蛮多了,抗体药物、细胞药物等发展可预期。至于诊断,除了组学技术之外,基于肿瘤复杂空间结构的解析,利用计算机和数据处理能力,解析多细胞、细胞亚群空间定位的技术都是在普及阶段。刚才我提到这几个技术,综合和整合就可以解析复杂的高纬度图谱,我们是可以看到和预期到的。这一点上还是可以非??隙ǖ?。5-10 年内肿瘤多维度的图谱会一张一张不断解析出来。

不仅是肿瘤细胞,扎克伯格也做了一件事情,叫单细胞图谱计划。他投了 30 亿美金做单细胞图谱的解析,都是属于高分辨多维度的图谱解析??蒲Ы缯谕庑┓较蛉ヅ?。

学员:那是不是可以理解为现有技术基础是存在的,下面就是您说的长期在实验室,或者是落地的过程。

栗世铀:是的。

学员:我还有一个问题,就是您提到反应率低的问题,这个反应率中间主要是涉及到什么问题,除了您讲的这些要用技术攻克它,您觉得在哪方面是目前医疗或者是未来医疗最需要的一种技术?

栗世铀:这个问题非常难回答,全世界的科学家,包括 PD-1 的发明人陈列平教授都在努力去寻找,为什么有一些肿瘤患者会有很好的反应,有一些没效。PD-1、PD-L1 药物分子不能直接结合靶点,或免疫细胞如果在肿瘤中没有浸润,谁来杀伤肿瘤呢?;褂衅渌喙匦缘囊蛩?。这几年随着临床病人使用药物数量不断的增加,科学上还会有更多的发现。

我相信从 20% 到 30%、40%、50%,反应率会不断的增长。反应的时间也是,现在两年的有效率很低。PD-1 并不是能把所有肿瘤根治的药物,只是一部分人群会持续受益,很小的一部分,要想办法扩大受益人群。

学员:未来人工智能、大数据的应用,从 DNA 形态,从细胞数据,血液数据,包括内部结构的数据,非常多的变化,包括不同患者之间的数据都是不同的。那怎么利用现在大数据的检测技术进展,和数据分析技术,怎么利用这些技术来精准摸清它的结构,提供一个更精准的解决方案呢?

栗世铀:这需要咱们一起去研究的,这是 5.0 版的研究范畴。我们有很多挑战,要想汇聚刚才看到那张高维度清晰的图,这一定是需要大数据,需要人工智能,需要基因组学、多组学技术去整合分析,才能画得出来这张图。

学员:大数据背后的机理是什么呢?挖掘背后的数据,就是这个数据背后隐藏的信息,为治疗提供一些新的入口,这是技能方面的东西。

栗世铀:我打断一下,第一步是这样理解的,要画一个肿瘤空间高纬度图谱,这个是要做的。你问的是后面第二步,高纬度图谱画好后,如何解释生物学意义和机理,这是更复杂的工作,这个需要更长时间去研究。

学员:我觉得如果有数据的分析,包括检测技术的分析,会加快速度的。

栗世铀:一定会加快的。马上就能应用到人工智能、大数据、图像识别这一块了,在高维度的病理图谱的解析当中,也会应用到。我也在想有没有机会一起跟计算专家,或者图形识别专家一起合作,开发肿瘤的智能检测体系。传统病理只能染 4-6 标记物,最多不会超过 10 个。这么复杂的一个肿瘤,大家刚才看到,我只能染 10 个标志物,还远远不够。

5.0 版会提供非常详细的高纬度图谱。这个图谱,人眼是没有办法识别的,这一定要机器来帮助做分析的。

学员:刚才介绍了很多非常专业的,包括肿瘤的诊断,包括治疗。但是从我个人角度上来看的话,其实老百姓比较感兴趣,我如何避免肿瘤这件事情在我身上,或者在我家人身上的出现。那我第一个问题,基于大数据来说,什么年龄段是肿瘤的高发期?第二个问题,什么样的人群更容易发生肿瘤?第三个问题,怎么样有一些合理的建议避免肿瘤发生?

栗世铀:这应该是临床医生帮你做的事情,抱歉,我可能回答就很不专业了。什么样的人群会高发,第二个问题是什么?

学员:什么年龄段。

栗世铀:这个下面可以去看一看、查一查。

学员:有没有一些建议,我们应该怎么样避免这件事情?

栗世铀:肿瘤发病机理还是有一些争议的,从科学的角度。它是不断进化来的疾病。有几种假说,其中有一种要做免疫编辑假说。正常人每个细胞都要新陈代谢,就会复制 DNA,但是 DNA 复制的过程,可能会受到诱变,复制过程中出错,自身有一套 DNA 损伤修复机制,但是这个修复机制不是完美的,修复过程中也会有一些缺陷,造成突变,突变累积到一定程度,就会产生肿瘤。突变的过程当中,又会有一部分突变具有免疫原性,被免疫系统识别,你自身免疫系统会把它杀死掉的,就不会发生肿瘤。这是个肿瘤-免疫的平衡,一旦失衡,而且是实体瘤内部存在高度免疫抑制,这个肿瘤就会快速的生长。

具体提供不了建议说吃什么东西可以防癌,或者什么样的生活习惯防癌,目前的诱发因素都是相关性研究。

学员:谢谢。

学员:靶向药原理是什么,还是说它也是化疗药?

栗世铀:这个问题挺好的,靶向药的原理也是直接杀伤肿瘤细胞,原则上也是特定肿瘤细胞群体的化疗药。

学员:另外还有一个问题,目前咱们在国内医院使用的基因技术,有没有能纳入医保的可能?

栗世铀:这需要保险公司,或者是医保办来回答的问题。哪些应该划入,哪些不应该划入,我相信会越来越多的。因为已经基本上是常规的诊断了,有些靶向药医保是可以报销了。

学员:前段时间有一篇文章说肿瘤发生的时候,不应该去做手术,因为动了手术之后,会造成癌细胞的增长,不知道这个是不是靠谱的一个说法?造成增长的原因在哪儿?

栗世铀:现在肿瘤有手术、放化疗、有靶向药物治疗、免疫治疗,都有严格的适应症。如果适合手术的适应症,还是应该去手术的。

学员:那是怎么能发这样的文章呢?

栗世铀:我不知道,生物学每天上千篇的文章在发表,这些都不是定论的,都是一家之言。我觉得还是要严格按照适应症去做,如果是适合手术的,降低肿瘤负荷还是正确的一个选择。

学员:那岂不是也是因为造成突变的角度来看免疫,反而没有把癌细胞杀死,造成扩散了?

栗世铀:不是,刚才说到的部分靶向药和化疗药杀死肿瘤细胞之后,肿瘤细胞释放抗原,会激活全身免疫反应,会进一步杀伤肿瘤细胞。我理解你刚才是理解反了。

学员:如果得了癌症,现在有一种流传,比如说去看中医,感觉是挺伪科学的,这种您怎么看?

栗世铀:因为这个疾病的确是很麻烦的一个病,大家患病的时候的心情是可以理解的。但是也有很简单识别的方法,如果他说就是神药百分之百治愈,而且是晚期,那就是不正确的。中医我还没有看到大样本的数据,说它能像 PD-1 这种有效的,还是要看数据的。如果没有数据,口口相传的,都是个案,要高度谨慎。

学员:我问一个比较有争议的问题,有一个关于产学研这样的关系,大家都是比较关注的。医生们只需要提供结论就可以了,那您觉得目前在产学研之间有什么问题吗?在你们自己做研究,然后跟医院结合过程中有没有什么问题?

栗世铀:这个问题挺好的,这是中国的现状。医院是没有能力做研发的。中国诊断生物技术研发都是在创业公司和科研院所里,但是这个涉及到很多限定,因为各种不协调,中间那个结合会有很多的问题。

学员:创业者现在在这种大背景中,精准医疗下是不是能有更好的发展机会?

栗世铀:你说的太对了,刚才我们从肿瘤到自身的特点和难点,去给创业者一些建议,已经走到这里了,大家看到我们要进行 4.0、5.0 的技术研发,给大家一个提示,中国整个基因这一块的创业,走到现在,你的产品、精准诊断技术需要解决临床实际的问题。

刚才提到这个方向,你如果能真正提供给临床医生,解决他的痛点、问题,比如能告诉他这些细胞类型是什么,空间定位是什么,这会是未来直接指导药物使用的信息。

举个例子,稍微说的细一点,细胞类型,肿瘤里面,到底有没有浸润的 T 细胞,如果没有的话,你想办法做局部放疗,或者是做靶向药治疗,让免疫细胞浸润,再给 PD-1 抑制剂联合应用,才会有效。

这些精准诊断技术,可以帮助临床医生,这样的技术一定会有价值,在临床推广的时候,整个公司的价值才能出来。

学员:我问最后一个问题,目前来说,我们的体制或者政策,和医院的那种关系,能支持创业者进入吗?您觉得在这个领域,有多大的市???

栗世铀:只要能解决临床需求的痛点问题,真正使患者受益的方法,我相信都能进去医院。

学员:有多大的市场呢?

栗世铀:这是一个数学的问题,中国有 1450 万肿瘤患者,接近总人口 1% 的人群是肿瘤患者,用 1450 万乘以每年的用药量或价格,你可以算一下这是一个多大的市场,这就是这个药物使用最高峰值。如果的实际渗透率有 10% 的人能负担得起,假设 10% 的人都需要每一个技术去检测要不要使用这个药,那你算一下这个市场有多大?我只是说了一个例子。

学员:谢谢。

学员:栗老师,我有两个小问题:

问题一:刚刚也有朋友提到,如果它能消费的话,您觉得大众现在有没有必要做基因检测,来知道自己患癌症的可能性?

目前市面上基因检测,检测出来的往往都是非常浅的,包括有一些噱头,其实我们觉得这种是很好玩,但是并没有把基因检测真正的技术和价值发挥出来。如果基因检测真的能预防或者告诉他有没有肿瘤,您觉得这种应不应该去做呢?

栗世铀:如果是比较成熟的技术应该去做,消费级别的可做可不做?;褂幸恍┦腔谇?,是值得去做的。我给你建议一定要去有资质的,比较正规的公司去做。

学员:明白,因为大家现在,其实普通民众在健康领域,谈癌色变,大家都会很紧张这个东西。但是其实没有一个很好的渠道要怎么去预防,或者要怎么去知晓这个东西。如果说基因检测能够提前 20 年或者是提前 50 年告诉你,可能会患这个东西。这个人可能得乳腺癌,就把它提前切掉。这个形式和逻辑,我觉得还蛮值得推广的。

栗世铀:目前为止,我们最大的挑战是怎么治疗它,这是一个难点。我们没有对应的治疗手段,是很尴尬的?;褂幸桓鍪?,肺癌中国发病率最高,早诊肺癌之后,一期、二期肺癌手术切除之后,5 年就会复发。你知道这个复发率有多高吗?

学员:70%、80%。

栗世铀:68% 左右。所以,更尴尬的是治疗这个领域。

学员:如果治疗比较好的话,复发率不会这么高。

栗世铀:这是中国具体的数据,一期、二期的肺癌切除之后,5 年复发率 60% 多。

学员:我还有第二个问题,您其实有提到患者可以一体化去检测,您觉得这种一体化的检测在目前世界上来看的话,哪一种力量推动它实现?是社会力量,还是医院力量,还是国家行政力量?

栗世铀:肯定不是最后一个。

学员:对,刚刚这位同学也提到说创业公司把这个研发出来再推到医院,但是我觉得整个投入成本太高了,其实很少有企业有这么深厚的资本去做这件事情。那如果国家有东西去支持,那社会力量去做的话,其实社会力量目前在中国看的话,其实也没有一个很好的组织、机构,或者有推动这件事情。

栗世铀:我觉得今天跟大家的沟通,因为在极客公园,也就谈创业、谈研发方向,这是最重要的一个力量。政府主导的,这件事是很难做的。

学员:反而有一些数据的问题,有些公开的。

栗世铀:这谈到另外一个问题了,多组学数据怎么融合、数据共享问题,这是需要政府或者是一个机构出面推动的,这是现在最大的痛点。这个今天咱们也不讨论,不在咱们的讨论范围之内。

学员:现在也有说中国和美国患癌症的 5 年的存活期有巨大差异,这个数据到底准不准?或者说为什么造成的生存期差异?

栗世铀:这个现象是存在的。为什么呢?有很多原因,其实最主要的一个原因,从治疗角度来说,因为今天很多讲的是诊断和治疗,从治疗的角度来说,我们的治疗的确是有很大的提升和改进空间。

学员:比如说刚才说的那个数据,是不是意味着同样的肺癌,在美国可能做完手术之后,每年的发病率不会达到 68% 这么高?

栗世铀:应该是综合的,刚才这位老师提到过综合诊疗。现在整个肿瘤治疗的模式,我的合作伙伴何有文教授在中国各种机构、各种场合也在积极呼吁这件事。所以中国的肿瘤治疗模式必须改进。

学员:比较粗暴。

栗世铀:医生之间都没有沟通,外科、放疗科、内科医生,医学上叫的 MDT,各科医生会诊,多学科讨论确定治疗策略,什么时候应该手术,什么时候应该放疗,不同的阶段采取不同的策略,只要把这一点做好了,生存期就会有一个很大的提高。

学员:这个是谁来主导?

栗世铀:美国像 MD 安德森医院会有一个主治医生去帮助你协调所有的医疗事情,组织多学科会诊(MDT),会找放疗医生,化疗医生,不一定都是大牌专家,主要是各自学科领域的人员,坐在一起,制订一个切实可行的方案。我们现在是患者和家属,自己来决定,自己去协调找某个大夫,这个模式是有很大的弊病。

学员:我们现在有没有一个第三方平台或者是有一些其他的业务做这部分?

栗世铀:有一些做海外医疗的机构在做这个尝试,不仅是用海外的某一种上市药物,它会帮助你去海外会诊,帮助你去协调哪些科室的医生给你会诊,会有这种模式,这个模式具体的价格我不是特别了解。

陈?。焊行焕趵鲜Φ姆窒?,特别感谢各位来宾参与到我们阿里健康和极客公园的分享活动,今天的分享会就到此结束,也希望下次的分享会继续看到大家,谢谢大家!

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